近日，全球首个CTLA-4抑制剂逸沃®（伊匹木单抗注射液）正式在中国上市，这是首个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，获批的适应症为与PD-1抑制剂欧狄沃®（纳武利尤单抗注射液）联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。由此，欧狄沃联合逸沃成为了国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，标志着国内双免疫治疗时代正式开启。 在逸沃全国上市会上，CheckMate-743主要研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授接受了媒体的采访，就胸膜间皮瘤的疾病特征、双免疫带来的治疗突破以及免疫治疗的未来发展进行了深入解读。 恶性胸膜间皮瘤是原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤，中国每年确诊病例约为3,000例。总的来说，该病具有以下特点： 石棉是主要诱因：胸膜间皮瘤主要发病诱因是石棉接触。在过去，石棉是很好的隔火隔热隔音材料，被广泛应用于地板，房屋建筑等领域。作为石棉生产和使用大国，我国的胸膜间皮瘤的发病呈上升趋势，确诊病例占到了亚洲的1/3。陆舜教授强调，从暴露于石棉到发病通常时间很长，一般30-40年后才会发病。因此，避免暴露于石棉环境是预防胸膜间皮瘤发生的主要措施。 误诊率较高：陆舜教授谈到，胸膜间皮瘤的诊断很容易和肺腺癌相混淆，在病理的光学显微镜下很难分辨，需要特异的免疫组化来进行判断，但在中国很多基层医院免疫组化并不十分普及，导致胸膜间皮瘤在临床中误诊率较高。 晚期比例高：胸膜间皮瘤早期几乎没有症状，等到出现症状时，大部分已经到了晚期。 预后差：患者预后很差，5年生存率极低。既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期在12至14个月之间，五年生存率约10%。 谈及恶性胸膜间皮瘤的治疗，陆舜教授表示，胸膜间皮瘤预后很差，主要是由于治疗手段匮乏。胸膜间皮瘤首个尝试的治疗手段是手术切除，但因为肿瘤在胸膜上是弥漫性的分布，很难将肿瘤切除干净，所以目前只有很早期的胸膜间皮瘤是可以通过手术进行治疗的，但手术切除的范围非常大，要做全胸膜剥脱加全肺切除，且大部分的病人没有机会做放疗。所以传统治疗方式依然是内科治疗， 2003年培美曲塞联合顺铂获批用于MPM一线治疗，但患者生存获益有限，且此后近15年无新的系统性治疗方案获批，面临无新药的治疗僵局。 2021年6月，欧狄沃联合逸沃获中国国家药品监督管理局批准用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。此次获批是基于CheckMate-743研究所取得的耀眼结果。 CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机Ⅲ期临床研究，入组了605例既往未经治疗、不可手术切除的MPM患者，患者1∶1随机分配接受纳武利尤单抗（O）+伊匹木单抗（Y）或培美曲塞/铂类（顺铂或卡铂）治疗。 在2020年WCLC主席论坛上，CheckMate-743研究的重磅结果首次公布，之后研究全文在Lancet杂志发表。 在今年ESMO年会上，研究者再度更新了CheckMate-743研究三年随访数据，结果证实，O+Y治疗组相比化疗组能够显著延长OS，患者死亡风险降低27%（中位OS：18.1 vs. 14.1个月，HR=0.73） 在随访三年（35.5个月）的情况下： （1）3年OS率是化疗组的 1.5 倍 CheckMate-743研究结果显示，O+Y治疗组的3年OS率是化疗组的 1.5 倍（23% vs. 15%），有近1/4的患者存活超过3年。 图1 CheckMate-743研究3年随访OS 此外，患者按组织学类型随机分层，非上皮样和上皮样患者的生存期均有改善，在非上皮样患者中观察到的优势更大。双免疫治疗组中非上皮样患者的中位OS在化疗组不足9个月的基础上延长了近10个月，死亡风险降低了52% (中位OS：18.1 vs. 8.8个月；HR= 0.48)；双免疫治疗组的3年生存率是化疗组的5.5倍（22% vs. 4%）。 图2 CheckMate-743研究3年随访组织学亚型分组OS （2）一旦起效分外长情 长拖尾效应优势尽显 CheckMate-743研究结果显示，化疗组3年PFS率为1%，而双免疫治疗组高达14%。且双免疫治疗组的中位DOR是化疗组的近2倍（11.6 vs 6.7个月），双免疫治疗响应患者在随访至3年时任有28%患者持续缓解，而化疗组该比例为0。提示免疫治疗具有拖尾效应，一旦治疗起效，长期有效。 图3 CheckMate-743研究3年随访PFS，ORR及DOR （3）双免疫联合治疗安全性可控 在CheckMate-743研究中，双免疫治疗的安全性与既往报道的研究结果一致，未观察到新的安全性信号。双免疫治疗组治疗相关不良事件（TRAEs）发生率与化疗组相当，两组的总体TRAEs发生率分别为80%和82%，3-4 级TRAEs发生率分别为31%和32%。事后分析发现，由于TRAEs终止双免疫治疗并未对患者的长期获益产生负面影响：在因为不良反应停药的患者中，mOS为25.4个月，3年OS率37%！ 图4 CheckMate743研究3年随访因TRAEs中断治疗患者的疗效数据 陆舜教授表示，开发欧狄沃与逸沃所基于的早期研究已被授予诺贝尔生理学或医学奖，双免疫的协同机制已经很确定， 具有1+1 >2的效果。现在双免疫的疗效更是获得临床试验数据的验证。CheckMate-743研究显示，双免疫组患者的中位生存期达到了18.1个月，这个程度的中位数据已经足以改变我们的标准治疗，且安全可控，双免疫治疗建立了新的治疗标准。 双免疫建立了一个新的治疗标准，陆舜教授指出：“正是因为患者获益好，更要及时应用。对转移性的晚期患者来说，应该把最好的治疗用在一线。”因此，通过患者援助等各种手段提高药物可及很重要，这样才能让更多患者获益。 在逸沃上市同时，中国癌症基金会在原“欧狄沃患者援助项目”的基础上新增了恶性胸膜间皮瘤适应症。凡符合援助项目标准的恶性胸膜间皮瘤患者，可自愿申请‘O+Y’治疗的援助。其中O药援助方案将根据使用剂量及用药周期提供差异化的援助方案。若按公斤体重（3mg/kg，每2周一次）方案治疗，将采用“3+3，3+X”的援助方案（首次自付3次，便可获3次援助。再次自付3次，即可获该申请年度内剩余的所有药品援助），若按固定剂量（360mg，每3周一次）方案治疗，则采用“2+2，2+X”的方案（首次自付2次，便可获2次援助。再次自付2次，即可获该申请年度内剩余的所有药品援助）。患者可按申请年度循环申请，直至24个月或疾病进展。Y药援助方案将采用“1+3”的方案，剂量和周期为1mg/kg，每6周一次。符合项目标准的患者经项目办审核通过，自付1次后，即可获得最多3次免费药品援助。患者可循环申请，直至24个月或疾病进展。 那么，患者援助方案究竟为患者节省了多少费用，让我们一起来算一下： 以体重60公斤的患者为例，若采用按公斤体重的方式进行治疗，欧狄沃患者援助部分将采用“3+3，3+X”的模式，而逸沃的援助方案为“1+3”。按照O药使用剂量3mg/kg，每两周一次的方案，60kg体重的患者O药年自付费用为人民币110,652元（全年自付6次）。Y药使用剂量为1mg/kg，每六周一次。目前Y药的市场价格：50mg为28000元。60kg体重的患者Y药年自付费用为人民币56,000元（全年自付2次）。因此，患者接受欧狄沃联合逸沃的年自付费用在患者援助的基础上有望降低到人民币16.7万/年，较上市价格下降76%。 申请流程、项目材料可参考中国癌症基金会官网（http://www.cfchina.org.cn/）及微信公众号“中国癌症基金会欧狄沃项目”所公布的信息。也可拨打项目热线400-669-0906进行咨询。 双免疫治疗胸膜间皮瘤的适应症把伊匹木单抗带入中国，但这仅仅只是个开端。除胸膜间皮瘤外，目前双免疫方案已被FDA批准用于恶性黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、肺癌等多个适应症，并且接受了双免方案作为食管鳞状细胞癌一线治疗的补充生物制剂许可申请 (sBLAs)。 陆舜教授表示，虽然双免方案目前在中国仅被批准用于恶性胸膜间皮瘤，但双免疫在非小细胞肺癌中的研究也在进行中。未来希望双免疫联合治疗在不同的瘤种中有更多的探索。 胸膜间皮瘤只是双免方案的开始，“免疫双子星”的征途是星辰大海！ 亚洲1/3病例在中国 恶性胸膜间皮瘤不容忽视
治疗陷入僵局 亟待创新治疗方式
势如破冰 死亡风险降低27% 双免疫奠定新治疗标准
患者援助同步启动 惠及更多中国患者
未来可期 O+Y的征途是星辰大海
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